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攻克昔日“不可成藥”靶點！中國生物制藥今年第四款1類新藥KRAS G12C靶向藥獲批
發(fā)布時間：2024-11-11
晚期非小細(xì)胞肺癌患者迎來又一重磅靶向藥物。11月8日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示，中國生物制藥聯(lián)合開發(fā)的KRAS G12C抑制劑格索雷塞片（商品名：安方寧）獲批準(zhǔn)上市，適用于治療至少接受過一種系統(tǒng)性治療的鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C 突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。這是中國生物制藥今年獲批的第四款1類創(chuàng)新藥。隨著格索雷塞獲批，中國生物制藥肺癌領(lǐng)域創(chuàng)新藥陣營再上“新”，創(chuàng)新藥數(shù)量達到6個。
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攻克“不可成藥”靶點，格索雷塞重塑KRAS G12C突變治療格局
肺癌是全球第一大癌種。國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2022年中國肺癌新發(fā)病例達106萬人，是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%[1]。
KRAS突變是非小細(xì)胞肺癌中除EGFR之外最常見的驅(qū)動基因突變，G12C又是KRAS突變中發(fā)生率最高的亞型[2,3]。該人群在現(xiàn)有非靶向治療方案中的獲益有限，存在明確未被滿足的臨床需求。
受KRAS蛋白結(jié)合點不明顯、蛋白結(jié)構(gòu)近似球形等因素影響，KRAS一度被認(rèn)為是最難攻克的“不可成藥”靶點，是肺癌治療中的“老大難”。
格索雷塞片是國內(nèi)首個自主研發(fā)并進入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑，也是首個被CDE（國家藥監(jiān)局藥品審評中心）納入突破性治療品種的國產(chǎn)KRAS G12C抑制劑，并且在今年1月被CDE納入優(yōu)先審評審批程序。此次格索雷塞獲批上市，將進一步提升國內(nèi)腫瘤精準(zhǔn)靶向治療水平，重塑KRAS G12C突變治療格局。
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2023年8月，中國生物制藥下屬企業(yè)正大天晴與益方生物簽訂許可與合作協(xié)議，獲得KRAS G12C靶向藥物格索雷塞(Garsorasib，D-1553）產(chǎn)品在中國大陸地區(qū)開發(fā)、注冊、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家許可權(quán)。
研發(fā)數(shù)據(jù)亮眼：ORR 52%、中位OS 14.1個月
格索雷塞采用一種創(chuàng)新的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計——采用雙甲基取代哌嗪，能量更低且構(gòu)象更穩(wěn)定。其和血漿蛋白結(jié)合率低，提高血漿和腦組織中游離藥物濃度和總暴露量，在多種KRAS G12C突變的體外及動物模型中展現(xiàn)出抗腫瘤活性。
格索雷塞能選擇性地與KRAS G12C的SWITCH II蛋白中的二磷酸鳥苷結(jié)合，從而抑制KRAS的致癌信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而實現(xiàn)抗腫瘤作用，是一款具有創(chuàng)新結(jié)構(gòu)特點的KRAS G12C抑制劑。
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今年9月，格索雷塞在2024世界肺癌大會（WCLC）上公布了治療KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)：客觀緩解率（ORR）為52%，疾病控制率（DCR）為88.6%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為12.5個月，中位無進展生存期（PFS）為9.1個月，中位總生存期（OS）為14.1個月[4]。上述數(shù)據(jù)顯示，格索雷塞在攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者中持續(xù)表現(xiàn)出較高的腫瘤緩解率和較長的緩解持續(xù)時間。
深挖臨床應(yīng)用潛力，新適應(yīng)癥加速推進中
除了這次獲批的適應(yīng)癥，格索雷塞單藥和聯(lián)合用藥在非小細(xì)胞肺癌一線治療以及結(jié)直腸癌等其他實體腫瘤中的國際多中心臨床研究也正在進行中。
2024年6月，格索雷塞另外兩個適應(yīng)癥被CDE納入突破性治療藥物程序，分別為：（1）用于治療經(jīng)一線治療失敗的伴KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌；（2）聯(lián)合西妥昔單抗注射液用于經(jīng)二線標(biāo)準(zhǔn)治療（包括奧沙利鉑、伊立替康、5-氟尿嘧啶和抗VEGF單抗）失敗的、KRAS G12C突變陽性的、手術(shù)無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
今年以來，中國生物制藥迎來創(chuàng)新產(chǎn)品收獲期，上半年已有安奈克替尼、依奉阿克、貝莫蘇拜單抗三款抗腫瘤1類新藥獲批上市，同期國內(nèi)企業(yè)第一。2024年中報顯示，公司上半年創(chuàng)新產(chǎn)品收入達到61.3億元，同比增長14.8%。集團還有61個創(chuàng)新藥處于臨床及以上階段，其中43款為腫瘤領(lǐng)域藥物。
參考文獻：
[1] 揭光靈,楊瑩,虞永峰,等. 非小細(xì)胞肺癌治療年度進展2023[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2024,104(36)：3446-3454.
[2] 農(nóng)靖穎, 李小雪, 姚舒洋, 等. KRAS突變非小細(xì)胞肺癌的生物學(xué)和治療研究進展 [J] . 腫瘤研究與臨床, 2021, 33(1): 69-73.
[3] Tang D,et al. Oncogenic KRAS blockade therapy:renewed enthusiasm and persistent challenges[J]. Mol Cancer,2021,20(1): 128.
[4] Li Z, et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. 2024 WCLC Abstract OA14.03.
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前瞻性聲明：
本新聞稿中包含若干前瞻性陳述，包括有關(guān)【格索雷塞片】的臨床開發(fā)計劃、臨床獲益與優(yōu)勢的預(yù)期、商業(yè)化展望、患者臨床獲益可能性，以及潛在商業(yè)機會等聲明。“預(yù)期”、“相信”、“繼續(xù)”、“可能”、“估計”、“期望”、“有望”、“打算”、“計劃”、“潛在”、“預(yù)測”、“預(yù)計”、“應(yīng)該”、“將”、“擬”、“會”和類似表達旨在識別前瞻性陳述，但并非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。這些前瞻性陳述為公司基于當(dāng)前所掌握的數(shù)據(jù)和信息所做的預(yù)測或期望，可能因受到政策、研發(fā)、市場及監(jiān)管等不確定因素或風(fēng)險的影響，而導(dǎo)致實際結(jié)果與前瞻性陳述有重大差異。請現(xiàn)有或潛在的投資者審慎考慮可能存在的風(fēng)險，并不可完全依賴本新聞稿中的前瞻性陳述，該等陳述包含信息僅及于本新聞稿發(fā)布當(dāng)日。除非法律要求，本公司無義務(wù)因新信息、未來事件或其他情況而對本新聞稿中任何前瞻性陳述進行更新或修改。